تأثير الإنترلوكين على وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية (IL-1β، IL-12، IL-15، IL-18، IL-21)

المصدر: T&L Biotechnology تاريخ الإصدار: 2023-08-24

 

تنشأ الخلايا القاتلة الطبيعية من الخلايا الليمفاوية في نخاع العظم الخلايا الجذعيةالخلايا القاتلة الطبيعية (S) هي خلايا مناعية فطرية في الجسم. سُميت بهذا الاسم نسبةً إلى سميتها الخلوية غير النوعية. لا يقتصر نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية على معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) ولا يعتمد على الأجسام المضادة، ولذلك يُطلق عليها اسم النشاط القاتل الطبيعي. تقتل الخلايا السرطانية من خلال التحلل المباشر للسيتوكينات وإفرازها، مما جعل تطوير وظيفتها المضادة للسرطان موضوعًا ساخنًا في أبحاث السرطان في السنوات الأخيرة.

الإنترلوكينات هي مجموعة من السيتوكينات تفرزها أنواع مختلفة من الخلايا، وتُنظّم نمو الخلايا وتمايزها ونشاطها المناعي. يرتبط معظمها ارتباطًا وثيقًا بالخلايا القاتلة الطبيعية، أو يُشارك بشكل مباشر في تنظيمها، أو يُنظّم وظيفتها بشكل غير مباشر من خلال التأثير على خلايا مناعية أخرى. تُعتبر الإنترلوكينات، مثل IL-2 وIL-15 وIL-18، عوامل مُحفّزة للخلايا القاتلة الطبيعية، وتُستخدم لتوسيعها في المختبر. ولها تأثير تنظيمي إيجابي على تنشيط وتمايز الخلايا القاتلة الطبيعية. يمكن أن تُعزّز إضافة هذه السيتوكينات أثناء الزراعة في المختبر نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية بشكل كبير. 1. تعزيز توسع وتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية: IL-2/21

منذ عام 1996، أجرى Soffer RJ وآخرون أبحاثًا حولوقودأثبتت الدراسات أن التسريب المستمر بجرعات منخفضة والإعطاء المتقطع للإنترلوكين-2 لهما تأثير توسعي ملحوظ على الخلايا القاتلة الطبيعية CD56+ لدى مرضى السرطان النقيلي. تحتوي معظم الخلايا القاتلة الطبيعية على مستقبلات ألفة للإنترلوكين-2 على سطحها، ويُسبب الإنترلوكين-2 سمية الخلايا القاتلة الطبيعية خلال 18-24 ساعة تقريبًا. بالإضافة إلى ذلك، يُمكن للإنترلوكين-2 أيضًا تحفيز تكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية، والذي يبدأ عادةً بعد 3-4 أيام من التحفيز. تتمثل آلية عمل الإنترلوكين-2 في تحفيز التعبير عن مستقبل الإنترلوكين-2 في سلسلة ألفا للخلايا القاتلة الطبيعية، وسلسلة ألفا المُعبر عنها حديثًا، وسلسلة بيتا وسلسلة غاما على سطح الخلية الأصلية، مما يُشكل مستقبلات عالية الألفة، والتي تُحفز تكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية في وجود الإنترلوكين-2.

مصدر الصورة: شارما ر، وآخرون، مجلة أبحاث المناعة، ٢٠١٨

 

أفاد Wendt K وآخرون أنه في تنظيم وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية، يمكن لـ IL-2 وحده أن يعزز توسع الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية، في حين أن الجمع بين IL-2 و IL-21 ينتج تأثير توسع أكثر أهمية.

 

أفاد لي كيو وآخرون أن للإنترلوكين-21 تأثير توسعي ملحوظ على الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية المزروعة في المختبر، مع زيادة في عدد الخلايا تعتمد على التركيز. كما أنه يعزز توسع الخلايا إلى الطور S من دورة الخلية خلال الأسبوعين الأولين من الزراعة، ويشجع الخلايا على دخول الطور S من دورة الخلية خلال الأسبوع الأول والثاني من الزراعة.

مصدر الصورة: لي كيو وآخرون، علم المناعة، ٢٠١٥.

 

2. تحفيز تمايز الخلايا القاتلة الطبيعية: IL-1β/ 12/15
النمط المناعي للخلايا القاتلة الطبيعية هو CD3-CD56+، ويُعتقد حاليًا أنها تتمايز مباشرةً عن الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم، أي عن الخلايا الجذعية المكونة للدم CD34+. وقد أكدت تجارب عديدة أن خلايا CD34+ المشتقة من نخاع العظم يمكن أن تتمايز إلى خلايا قاتلة طبيعية في المختبر من خلال تحفيز السيتوكين، مما يوفر خيارًا آخر لمصدر الخلايا القاتلة الطبيعية.
قام أمبروزيني وآخرون بتحليل تأثير IL-1β على تمايز الخلايا القاتلة الطبيعية من خلايا دم الحبل السري السلفية CD34+، وأظهرت البيانات أن IL-1β يثبط ILC3 بينما يعزز نضوج الخلايا القاتلة الطبيعية السلفية CD34+ في دم الحبل السري.

أجرى لي يان وآخرون تجارب تحريض تمايز في المختبر على خلايا سرطان الدم CD34+ المشتقة من نخاع عظم مرضى سرطان الدم النخاعي الحاد. يمكن تحريض خلايا سرطان الدم CD34+ على التمايز إلى خلايا قاتلة طبيعية في المختبر ذات نشاط سام للخلايا. يمكن لمزيج من سايتوكينات IL-12 و1L-15 أن يحفز نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية المتمايز، ويحسن معدل قتل خلايا سرطان الدم، ومستويات التعبير عن جينات TNF-α وIFN-γ.

مصدر الصورة: لي يان وآخرون، مجلة علم الأورام السريري، ٢٠١٩

 

3. تعزيز سمية الخلايا القاتلة الطبيعية: IL-12/18/21
وجد غويا وآخرون أنه لدى المرضى الذين يعانون من نقص كامل في IL-12Rbeta1 بسبب طفرة IL12RB1، انخفضت نسبة الخلايا القاتلة الطبيعية بشكل ملحوظ، وخاصةً في إنتاج IFN-γ؛ وتم الحصول على بيانات مماثلة من مرضى يعانون من فقدان كامل لـ IL-12p40. بالإضافة إلى ذلك، انخفض عدد الخلايا التائية الذاكرة المؤثرة التي تعبر عن CD56 بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين يعانون من نقص IL-12Rbeta1 وIL-12p40. لذلك، تحتاج الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية إلى IL-12 في الجسم الحي لتحقيق كامل استجابته الوظيفية.

مصدر الصورة: Guia S، وآخرون، Blood، 2008

 

قام ميرجاتشيك وآخرون بدراسة تأثير كلٍّ من IL-12 وIL-18 على وظيفة وخصائص مستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية ومجموعاتها الفرعية لدى مرضى الورم الميلانيني النقيلي. ويمكن للعلاج المركب بـ IL-12 وIL-18 في المختبر أن يُحدث تأثيرات جيدة على سمية الخلايا القاتلة الطبيعية وتعبير مستقبلات CD25 لدى مرضى الورم الميلانيني النقيلي.

مصدر الصورة: Mirjači وآخرون. J Transl Med. 2015. بميد: 25889680.

 

وأفاد Strengell M et al. أيضًا أن التأثير التآزري لـ IL-21 مع IL-15 أو IL-18 يمكن أن يعزز إنتاج IFN-γ في الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية البشرية، مما يؤدي إلى تأثيرات سامة للخلايا.

مصدر الصورة: Strengell M, et al. J Immunol. 2003.

 

تُركز شركة بكين تي آند إل للتكنولوجيا الحيوية المحدودة على البحث والتطوير وإنتاج مواد خام كواشف أساسية بجودة GMP في مجال CGT لأكثر من عشر سنوات، مُقدمةً حلولاً شاملة لعلوم الحياة. تمتلك الشركة منصات هندسة التعبير البروتيني لحقيقيات النوى وبدائيات النوى، ومنصات تطوير تكنولوجيا زراعة الخلايا، ومنصات إنتاج كواشف التشخيص المختبري. يتميز البروتين المُعاد تركيبه بجودة GMP بانخفاض مستوى السموم الداخلية، ونقاء عالٍ، ونشاط عالٍ، واتساق عالٍ بين الدفعات. في الوقت نفسه، تتميز مجموعة كواشف زراعة الخلايا ذات العامل النقي المُقدمة بكفاءة تنشيط وتوسع عالية وأداء رائد. حاليًا، أكملت خطوط إنتاج المواد الخام الرئيسية للشركة، مثل البروتين المُعاد تركيبه ومجموعة كواشف زراعة الخلايا، تقديم طلب الحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على بيانات الأدوية الخلوية (DMF)، مما يُلبي احتياجات إعلان الأدوية الخلوية للعملاء.

توصي شركة T&L بمنتجات زراعة الخلايا القاتلة الطبيعية التالية:

 

1. بروتينات ثقافة الخلايا القاتلة الطبيعية الرئيسية: بروتين IL-1β البشري المعاد تركيبه

الشكل 1: يحفز بروتين IL-1β البشري المعاد تركيبه إفراز IFN-γ بواسطة خلايا سرطان الغدد الليمفاوية القاتلة الطبيعية البشرية NK-92

 

بروتين IL-12 البشري المعاد تركيبه

الشكل 2: يحفز IL-12 البشري المعاد تركيبه تكاثر خلايا الدم المحيطية أحادية النواة

 

بروتين IL-15 البشري المعاد تركيبه

الشكل 3: يحفز IL-15 البشري المعاد تركيبه تكاثر CTLL-2

 

بروتين IL-18 البشري المعاد تركيبه

الشكل 4: يحفز IL-18 البشري المعاد تركيبه تكاثر KG-1

 

بروتين IL-21 البشري المعاد تركيبه

الشكل 5: بروتين IL-21 البشري المعاد تركيبه يحفز إفراز IFN-γ بواسطة NK-92

 

2. مجموعة زراعة الخلايا القاتلة الطبيعية

التغيرات في توسع الخلايا القاتلة الطبيعية الكلية

 

التغيرات في قابلية الخلايا القاتلة الطبيعية للبقاء

 

نسبة توسع الخلايا القاتلة الطبيعية

 

حول T&L
شركة T&L للتكنولوجيا الحيوية المحدودة، التي تأسست عام ٢٠١١، تُركز على البحث والتطوير للمواد الخام والكواشف المُصنّعة وفقًا لممارسات التصنيع الجيدة (GMP) المستخدمة في العلاج الخلوي والجينيّ. نلتزم بتوفير منتجات وخدمات موثوقة لعلوم الحياة.