El efecto de la interleucina sobre la función de las células NK (IL-1β, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21)
Fuente: T&L Biotechnology Fecha de publicación: 24/08/2023
Las células asesinas naturales (NK) se originan a partir de células madre linfoides de la médula ósea y son células efectoras de la inmunidad innata del organismo. Reciben su nombre debido a su citotoxicidad inespecífica. Su actividad destructora no está limitada por el MHC ni depende de anticuerpos, por lo que se denomina actividad destructora natural. Destruyen células tumorales mediante la disolución directa y la secreción de citocinas, lo que ha convertido el desarrollo de su función anticancerígena en un tema de gran interés en la investigación oncológica en los últimos años.
Las interleucinas son un grupo de citocinas secretadas por diversos tipos de células que regulan el crecimiento celular, la diferenciación y la actividad inmunitaria. La mayoría de ellas están estrechamente relacionadas con las células NK, participan directamente en su regulación o regulan indirectamente su función al afectar a otras células inmunitarias. Interleucinas como IL-2, IL-15 e IL-18 se consideran factores que estimulan las células NK y se utilizan para su expansión in vitro. Tienen un efecto regulador positivo sobre la activación y la diferenciación de las células NK. La adición de estas citocinas durante el cultivo in vitro puede mejorar significativamente la actividad destructora de las células NK. 1. Promoción de la expansión y activación de las células NK: IL-2/21
Desde 1996, Soffer RJ et al. han reportado que la infusión continua de dosis baja y la administración intermitente de IL-2 tienen un efecto de expansión significativo en las células NK CD56+ en pacientes con cáncer metastásico. La mayoría de las células NK tienen receptores de afinidad para IL-2 en su superficie, y IL-2 induce citotoxicidad NK en aproximadamente 18-24 horas. Además, IL-2 también puede inducir la proliferación de células NK, que generalmente comienza 3-4 días después de la estimulación. El mecanismo es que IL-2 puede inducir la expresión de IL-2R en la cadena α de las células NK, la cadena α recién expresada y la unión de las cadenas β y γ de la superficie celular original forma receptores de alta afinidad, que estimulan la proliferación de células NK en presencia de IL-2.
Fuente de la imagen: Sharma R, et al. Immunol Res. 2018
Wendt K et al. informaron que en la regulación de la función de las células NK, IL-2 por sí sola puede promover la expansión de las células NK humanas, mientras que la combinación de IL-2 e IL-21 produce un efecto de expansión más significativo.
Li Q et al. informaron que la IL-21 tiene un efecto de expansión significativo en las células NK humanas cultivadas in vitro, con un aumento del número de células dependiente de la concentración. Además, promueve la expansión de las células hacia la fase S del ciclo celular durante las dos primeras semanas de cultivo. Asimismo, promueve la entrada de las células en la fase S del ciclo celular entre la primera y la segunda semana de cultivo.
Fuente de la imagen: Li Q, et al. Inmunobiología. 2015.
2. Inducción de la diferenciación de células NK: IL-1β/ 12/15
El fenotipo inmunitario de las células NK es CD3-CD56+, y actualmente se cree mayoritariamente que se diferencian directamente de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea, es decir, de las células madre hematopoyéticas CD34+. Numerosos experimentos han confirmado que las células CD34+ derivadas de la médula ósea pueden diferenciarse en células NK in vitro mediante la inducción de citocinas, lo que ofrece otra fuente de células NK.
Ambrosini et al. analizaron el efecto de IL-1β en la diferenciación de células NK de células precursoras CD34+ de sangre de cordón umbilical, y los datos mostraron que IL-1β inhibe ILC3 mientras promueve la maduración de células NK precursoras CD34+ de sangre de cordón umbilical.
Li Yan et al. realizaron experimentos de diferenciación in vitro con células leucémicas CD34+ derivadas de médula ósea de pacientes con leucemia mieloide aguda. Las células leucémicas CD34+ pueden inducirse in vitro a diferenciarse en células NK, las cuales poseen actividad citotóxica. La combinación de las citocinas IL-12 y 1L-15 puede inducir la actividad diferenciada de las células NK, mejorar la tasa de destrucción de las células leucémicas y los niveles de expresión de los genes TNF-α e IFN-γ.
Fuente de la imagen: Li Yan et al. Revista de Oncología Clínica, 2019
3. Mejora de la toxicidad de las células NK: IL-12/18/21
Guia et al. observaron que, en pacientes con deficiencia completa de IL-12Rbeta1 causada por la mutación IL12RB1, la subpoblación de células NK se redujo significativamente, especialmente en la producción de IFN-γ. Se obtuvieron datos similares en pacientes con pérdida completa de IL-12p40. Además, la cantidad de la subpoblación de células T de memoria efectoras que expresan CD56 se redujo significativamente en pacientes con deficiencia de IL-12Rbeta1 e IL-12p40. Por lo tanto, las células NK humanas requieren IL-12 in vivo para alcanzar su espectro completo de respuesta funcional.
Fuente de la imagen: Guia S, et al. Blood, 2008
Mirjačić et al. investigaron los efectos de la IL-12 y la IL-18 en la función y las características de los receptores de las células NK y sus subgrupos en pacientes con melanoma metastásico. La terapia combinada de IL-12 e IL-18 in vitro puede producir buenos efectos sobre la toxicidad de las células NK y la expresión del receptor CD25 en pacientes con melanoma metastásico.
Fuente de la imagen: Mirjačić et al. J Transl Med. 2015. PMID: 25889680.
Strengell M et al. también informaron que el efecto sinérgico de IL-21 con IL-15 o IL-18 puede mejorar la producción de IFN-γ en células NK y T humanas, ejerciendo efectos citotóxicos.
Fuente de la imagen: Strengell M, et al. J Immunol. 2003.
Beijing T&L Biotechnology Ltd. lleva más de diez años centrada en la I+D y la producción de materias primas para reactivos básicos de grado GMP en el sector de las telecomunicaciones celulares (CGT), ofreciendo soluciones integrales para las ciencias de la vida. La empresa cuenta con plataformas de ingeniería de expresión de proteínas eucariotas y procariotas, plataformas de desarrollo de tecnología de cultivo celular y plataformas de producción de reactivos para diagnóstico in vitro. La proteína recombinante de grado GMP producida se caracteriza por su bajo contenido de endotoxinas, alta pureza, alta actividad y alta consistencia interlote. Asimismo, el kit de reactivos de cultivo celular de factor puro que proporciona presenta una alta eficiencia de activación y expansión, y un rendimiento excepcional. Actualmente, las principales materias primas de la empresa, como las líneas de producción de proteínas recombinantes y kits de reactivos para cultivo celular, han completado la presentación de la solicitud DMF de la FDA, lo que permite satisfacer las necesidades de declaración de fármacos celulares de los clientes.
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1. Proteínas clave del cultivo de células NK: proteína IL-1β humana recombinante
Fig. 1: La IL-1β humana recombinante estimula la secreción de IFN-γ por las células de linfoma asesinas naturales humanas NK-92
Proteína IL-12 humana recombinante
Fig. 2: La IL-12 humana recombinante estimula la proliferación de PBMC
Proteína IL-15 humana recombinante
Fig. 3: La IL-15 humana recombinante estimula la proliferación de CTLL-2
Proteína IL-18 humana recombinante
Fig. 4: La IL-18 humana recombinante estimula la proliferación de KG-1
Proteína IL-21 humana recombinante
Figura 5: La proteína IL-21 humana recombinante estimula la secreción de IFN-γ por NK-92
2. Kit de cultivo de células NK
Cambios en la expansión total de células NK
Cambios en la viabilidad de las células NK
Relación de expansión de células NK
Acerca de T&L
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